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Cardiologia

La morte improvvisa nelle malattie ereditarie a cuore strutturalmente sano

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Come sospettarla, quando è indicato un ICD? 

 


 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Gli sviluppi degli ultimi anni nel campo della genetica umana, hanno avuto, in ambito cardiologico, un impatto  di fondamentale importanza. Dopo l’identificazione delle basi delle malattie monogeniche del cuore, l’interesse dei  cardiologi si è rivolto alla biologia molecolare.

Rapidamente test genetici, terapie gene-specifiche e stratificazioni del  rischio basate sul tipo di difetto genetico sono entrati a far  parte della pratica clinica.


Le nuove conoscenze acquisite  hanno permesso di chiarire alcune cause delle morti improvvise per arresto cardiaco in età giovanile in individui senza  evidenza di malattia cardia ca strutturale e di porre le indicazione ad interventi terapeutici o protettivi differenti (terapie  farmacologiche, impianto di ICD).


·         La Sindrome del QT Lungo

·         La Sindrome di Brugada,

·         la Tachicardia Ventricolare Polimorfa  Catecolaminergica

·         La sindrome del QT corto


Sono patologie aritmogene ereditarie, la cui eziopatogenesi è  individuabile in un’alterazione strutturale, su base genetica, dei canali ionici a livello cardiaco.

 Il cuore dei soggetti  geneticamente affetti presenta una predisposizione allo sviluppo di aritmie ventricolari gravi e potenzialmente fatali.  Lo spettro delle manifestazioni di tali sindromi, è estremamente variabile: dalla completa assenza di segni  clinici ed ECG grafici (silent gene-carrier) a manifestazioni cliniche di particolare gravità. Pertanto , l'identificazione del  difetto genetico , contribuisce alla stratificazione del rischio aritmico in base al genotipo  ed alla definizione dei fattori  scatenanti sempre in base al genotipo, ad un migliore in quadramento della patologia con la possibilità di integrare la  terapia la terapia tradizionale con l’introduzione accorgimenti terapeutici gene-specifici,  ma anche e soprattutto alla  diagnosi nei soggetti apparentemente sani , ma con un rischio aritmico superiore alla popolazione generale.  

 



LA SINDROME DEL QT LUNGO

 

La Sindrome del QT Lungo (LQTS) è una patologia familiare caratterizzata da prolungamento dell’intervallo  QT all’ECG di superficie e  da aritmie ventricolari potenzialmente  letali , stress-dipendenti, che si generano in assenza di  anomalie strutturali cardiache.  

Dalle basi fisiopatologiche al substrato genetico Negli anni ‘80  fu ipotizza to che, alla base della LQTS, ci fosse un difetto intracardiaco sconosciuto in grado di rendere  il cuore  elettricamente instabile e vulnerabile durante attiva zione adrenergica.

Negli anni ‘90 l’utilizzo sempre  maggiore delle tecniche di biologia molecolare ha portato  ad una svolta decisiva nella comprensione della malattia . Nel  1991 Keating dimostrò l’esistenza di un’associazione statisticamente molto significativa tra la presenza  di Sindrome del QT Lungo ed alcuni marcatori molecolari  localizzati sul braccio corto del cromosoma 11.

Questi dati  suggerivano che un gene (allora ancora  ignoto), localizzato sul cromosoma 11, era la causa della malattia. Studi  successivi dimostrarono che altri geni erano coinvolti nella malattia e, in particolare che tali geni erano localizzati sul  braccio lungo del cromosoma 7 (7q35-36), sul braccio corto del cromosoma 3 (3p21-24) e sul braccio lungo del  cromosoma 4 (4q25-27). Nel 1995 fu compiuto il passaggio decisivo che portò all’identificazione del primo gene e  della proteina implicata nella genesi della Sindrome del QT Lungo: questo gene, situato sul cromosoma 7, si chiama  KCNH2  e codifica per il canale del potassio che conduce la corrente Ik r .

Nello stesso anno si identificò il gene  SCN5A sul cromosoma 3, codificante per la subunità  α del canale del sodio. All’inizio dell’anno successivo si individuò anche  il gene-malattia situato sul cromosoma 11:  KCNQ1 , codificante per il canale del potassio che conduce la corrente Ik s .  

Altri due geni-malattia  identificati sono stati  KCNE1 e  KCNE2 , localizzati sul cromosoma 21. Di recentissima  descrizione la variante associata a difetto a carico del gene Ca(V)1.2 (CACNA1C), definita Sindrome di Timothy. In  questa variante al prolungamento dell’intervallo QT ed all’elevato rischio aritmico, si associano problemi strutturali  cardiaci (dotto arterioso pervio, forame ovale pervio o tetralogia di Fallot) ed extracardiaci talvolta estremamente gravi  (crisi ipoglicemiche  intrattabili, comportamento di ti po autistico, setticemia grave). Rapporto genotipo-fenotipo nella LQTS  Alla luce delle attuali conoscenze sulla LQTS è possibile muovere i primi passi verso l’integrazione fra clinica  e genetica della malattia, con lo scopo di definire le caratteristiche fenotipiche di ciasc una variante molecolare.


La descrizione del rapporto genotipo-fenotipo ha ridefinito gli aspetti elettrocardiografici, i  fattori scatenanti le aritm ie, detti " triggers " , e la prognosi nei pazienti affetti  dai diversi difetti genetici . Il primo aspetto gene-specifico che è sta t o identificato riguarda  il rapporto tra  il  difetto molecolare (genotipo) e  pattern elettrocardiografico (fenotipo). Da questo studi o è emerso che i pazienti portatori del difetto su l gene SCN5A (canale del sodio cardiaco)  hanno il tratto ST marcatamente prolungato e onde T appuntite o piccole. I pazienti con  difetto su  HERG e  KCNQ1 ( entrambi canali che conducono potassio) hanno l’intervallo QTc moderatamente allungato  e la peculiare caratteristica elettrocardiografica è la presenza, nei primi, di onde T di bassa ampiezza con distorsioni  marcate del profilo (notches), nei secondi di onde T di maggior durata e con morfologia “a larga base”.  Recenti dati clinici hanno dimostrato che anche i fattori scatenanti gli eventi aritmici sono differenti a seconda  della variante genetica implicata. I pazienti LQ T1 in condizione di stress fisico presentano un  prolungamento  del l'intervallo QT e sono a maggior rischio di eventi cardiaci , che si manifestano nel 69% dei casi durante  attività fisica .  


I pazienti  affetti dalla variante  LQT2 della sindrome hanno una ridotta corrente Ik r , sono spesso in grado di adeguare il  QT sotto sforzo e hanno una lieve tendenza ad aumentare il  QTc durante la notte: questi soggetti manifestano torsioni  di punta nel 50% dei casi a riposo. I pazienti LQT3 adeguano  molto bene il QT durante esercizio fisico, mentre di notte  il QTc si allunga in maniera significativa  questo spiega perché gli eventi cardiaci si manifestano nel 51% dei casi a  riposo.  La possibilità di stratificare la prognosi sulla base de l genotipo è forse uno dei progetti più difficili, ma anche  più ambiti sia dal clinico, sia dal genetista. Secondo i dati che stanno attualmente emergendo, i portatori del difetto  genetico o “gene-carriers” LQT1 e LQT2 sono a maggior risc hio di diventare sintomatici rispetto ai “gene carriers”  LQT3; questi ultimi, tuttavia, hanno il loro stesso tasso di  mortalità. Questo significa che  i portatori della mutazione su  SCN5A hanno una minor incidenza di eventi cardiaci, ma questi tendono ad essere più frequentemente mortali (alta  letalità) rispetto a quelli che si verificano nei portatori degli altri due difetti genici. Questa informazione è fondamentale  per la stratificazione del rischio, perché suggerisce al clinico di avere un approccio più aggressivo nel trattamento dei  portatori asintomatici di difet ti del canale del sodio rispetto ai portatori asintomatici dei  difetti a carico di altri geni. Da questi dati si evidenzia come oggi sia divenuto fondamentale eseguire l'analisi genetica in tutti i pazienti  affetti da Sindrome del QT l ungo: l'analisi genetica si pone , quindi , come un complemento della valutazione clinica nei  pazienti affetti da malattie genetiche cardiache. La stratificazione del rischi o in pazienti genotipizzati  

In un nostro recente studio ci siamo posti come obiettivo  la stratificazione del rischio sulla base del genotipo,  in associazione ad altre variabili cliniche come il sesso e  la durata dell’intervallo QT. Abbiamo valutato 647 pazienti  (386 portatori di una mutazione a carico di  KCNQ1 , 206 portatori di una mutazione a carico di  KCNH2 , 55 portatori di  una mutazione a carico di  SCN5A ) appartenenti a 193 famiglie, genotipizzate consecutivamente, con Sindrome del QT  Lungo. La probabilità cumulativa di un primo evento cardiaco, de finita come l’occorrenza di sincope, arresto cardiaco  o morte cardiaca improvvisa ad un’età inferiore a 40 anni e pr ima dell’inizio della terapia, è stata determinata in base al  genotipo, al sesso ed alla durata dell’intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca (Q Tc).

All’interno di ciascun  gruppo, suddiviso per genotipo, abbiamo inoltre valutato il  rischio nelle quattro categorie ottenute dalla combinazione  fra sesso e durata del QTc (<500 msec o > 500 msec).  L’incidenza di un primo evento cardiaco prima dei 40 anni e prima dell’inizio della terapia è risultata più bassa nel  gruppo di pazienti LQT1 (30.1%) rispetto ai pazienti LQ T2 (47%) o al gruppo di pazienti LQT3 (43%) (P<0.001).  L’analisi multivariata ha dimostrato che il locus e la durata  del QTc, ma non il sesso, sono fattori predittivi del rischio  indipendenti. La durata del QTc è un fattore predittivo di rischio indipendente tra i pazienti LQT1 e tra i pazienti LQT2,  ma non nel gruppo di pazienti LQT3, mentre il sesso è un fattore predittivo di eventi cardiaci indipendente soltanto tra i  pazienti LQT3. Riassumendo il locus responsabile della LQTS  influenza il decorso clinico di tale patologia e modula  gli effetti della durata del QTc e del sesso sulle manifestazioni cliniche. Su queste basi appare indicato, nella pratica  clinica, un approccio alla stratificazione del rischio basato su queste variabili e un conseguente diverso atteggiamento  terapeutico, con indicazione all’impianto di IC D nei pazienti considerati a rischio più elevato.  


Un ulteriore obiettivo ambizioso è rappresentato dalla possibilità di individuare una terapia specifica mirata per  ciascun difetto genetico. Esistono già incoraggianti evidenze sperimentali e studi clinici preliminari che stimolano a  proseguire l’attività di studio in questa direzione. a. Terapia gene-specifica per i  portatori di difetto genetico a  carico del canale del sodio Sulla base dell’osservazione che il difetto su  SCN5A causa un’alterazione dell’inattivazione del canale del  sodio cardiaco e quindi l’ingresso di “troppo” sodio nella cellula, è stato sviluppato un modello cellulare che replica, in  vitro, le alterazioni presenti nei pazienti affetti da LQT3. In questo modello si è valutata l’ipotesi che un bloccante del  canale del sodio (quale ad  esempio i farmaci antiaritmici mexiletina  e  flecainide) possa indurre nelle “cellule LQT3”  una normalizzazione della durata del potenziale d’azione. L’ipotesi è stata clinicamente confermata in pazienti portatori  di difetti a carico del canale del sodio cardiaco : in questi pazienti la somministra zione di mexiletina portava ad una  normalizzazione dell'intervallo QT.  E’ attualmente in corso uno studio clinico controllato per valutare se i bloccanti dei  canali del sodio siano in grado non soltanto di normalizzare l'intervallo QT , ma anche di prevenire l'insorgenza di  tachiaritmie ventricolari . 

Terapia gene-specifica per i portatori di difetto genetico a carico del  canale del potassio HERG Dati preliminari hanno suggerito come il difetto del gene  HERG possa essere contrastato innalzando i livelli plasmatici di potassio.

A livello clinico è stato evidenziato come, in un ristretto numero di pazienti LQT2, la  somministrazione di integratori di potassio associ ati ad un diuretico risparmiatore di potassio (spironolattone) ,  innalzando la potassiemia  di circa 1.5 mEq/L  possa portare ad una normalizzazione l’intervallo QT. Anche in questo caso non è ancora noto se queste misure terapeutiche , oltre che a ridurre l'intervallo QT ,  siano in grado di prevenire  l'insorgenza di aritmie ventricolari

 



LA SINDROME DEL QT CORTO  

 

La sindrome del QT corto (SQTS) è caratterizzata da una ripolarizzazione ventricolare eccessivamente  accelerata che predispone, come nel caso di altre patologia aritmogene su base  genetica, all’insorgenza di sincopi,  aritmie sopraventricolari, aritmie ventricolari e morte improvvisa. Gli eventi aritmici, nel piccolo gruppo di pazienti  studiato ad oggi, si sono presentati in un’età variabile: dalla prima infanzia all’età adulta.  

La misura del cut-off del valore dell’ intervallo QT è ancora  in fase di definizione: l’analisi dei primi casi  riportati, suggeriva la presenza di malattia in pazienti con un  intervallo QT al di sotto dei 300 msec, ma studi più recenti  hanno permesso di individuare la presenza di difetto genetico in soggetti con un intervallo QT fino a 350 msec.  Ad oggi tre geni malattia sono stati identificati: KC NH2, KCNQ1, entrambi geni responsabili anche della  LQTS e KCNJ2, gene identificato già come gene-malattia  della Sindorme di Andersen. I tre geni coinvolti codificano  per differenti canali del potassio cardiaci, rispettivamente I kr , I ks , I K1 . Come atteso essendo evidente una riduzione del  tempo di ripolarizzazione, le mutazioni identificate nei pazienti affetti da SQTS, causano un effetto elettrofisiologico  opposto a quello che si verifica nelle mutazioni del QT lungo a carico degli stessi geni: avremo pertanto, nei pazienti  SQTS, mutazioni che causano “gain of function” con aumento della corrente prodotta dalla proteina.  Dal punto di vista clinico, i primo casi della malattia osservati, sono correlati ad un rischio di SD molto  elevato; con un miglioramento della capacità di diagnosticare la malattia, si sono identifica ti alcuni casi di penetranza  incompleta e quindi di minore gravità. Al momento attu ale la popolazione affetta è comunque una popolazione di  dimensioni troppo ridotte per poter stratificare il rischio e de finire il grado di protezione antiaritmica garantita dalla  terapia farmacologica con sotalolo , ibutilide, flecainide o chin idina: solo quest’ultimo farm aco si è dimostrato efficace  nella soppressione delle aritmie indotte durante lo studio el ettrofisiologico, ma non è certo un effetto protettivo contro  le aritmie spontanee nei pazienti SQTS: in questi pazienti va pertanto valutata attentamente l’opzione di impianto di  ICD.  

 


LA SINDROME DI BRUGADA

 

La Sindrome di Brugada è una condizione clinica di relativamente recente descrizione (1992), caratterizzata da  un tipico quadro elettrocardiografico:

 

 

 

Blocco di Branca Destra completo o incompleto e sopraslivellamento del tratto  ST  nelle derivazioni elettrocardiografiche V1-V3 con morfologia del tratto stesso variabile: “a tenda” o “a sella”.

La  malattia si associa ad elevato rischio di arresto cardiaco  e di morte cardiaca improvvisa. Nel marzo 1998 si è scoperto,  non certo senza un certo grado di stupore, che il gene coinvolto nella sindrome è quello codificante per il canale del  sodio cardiaco ( SCN5A ): lo stesso gene responsabile della variante LQT3 della Sindrome del QT Lungo.

La Sindrome  di Brugada è, quindi, una malattia  " allelica " ad LQT3. Studi di espressione in  vitro delle mutazioni identificate nei  pazienti affetti da Sindrome di Brugada, hanno però chiarito , almeno in parte, come sia possibile che lo stesso gene  possa causare malattie differenti: i difetti genetici della Sindrome di Brugada “riducono” la quantità di sodio che entra  nella cellula. Questo dato spiega perché la somministrazione di bloccanti del canale del sodio, che aggravano la  disfunzione cellulare geneticamente determinata, sia utilizzata per slatentizzare forme subcliniche della Sindrome di  Brugada. E’ importante ricordare che, anche nel caso dell a Sindrome di Brugada, è verosimile che diversi difetti  genetici rappresentino il substrato della stessa manifestazione elettrocardiografica e clinica. Dati del nostro laboratorio  dimostrano che solo il 15% dei pazienti con Sindrome di Brugada presenta difetti a carico del gene  SCN5A :  l’inquadramento dei pazienti con Sindrome di Brugada in assenza di mutazioni a carico di  SCN5A risulta, pertanto,  ancora più complesso.  Purtroppo a tutt’oggi non esiste una terapia farmacologica per il trattamento della Sindrome di Brugada ed il  clinico si trova ad affrontare la non facile decisione di come gestire il paziente clinicamente affetto e asintomatico. Non  esistono ancora dati epidemiologici definitivi che perm ttano di definire il rischio di morte improvvisa nei portatori  asintomatici del difetto genetico: ad oggi risulta che pazienti con pattern ECGgrafico spontaneamente alterato e di  sincopi siano da considerare pazienti a più elevato rischio  aritmico. Il ruolo della stimolazione elettrica programmata  nella stratificazione del rischio di questi pazienti n on è ancora definitivo. Il clinico deve perciò va lutare caso per caso,  in accordo con il paziente, l’eventualità di ricorrere  all’impianto di defibrillatore a scopo preventivo.  



TACHICARDIA VENTRICOLARE POLIMORFA CATECOLAMINERGICA


La Tachicardia Ventricolare Polimorfa Catecolaminergica (CPVT) è  una patologia aritmogena su base  genetica caratterizzate da aritmie ventricolari ripetitive e mo rte improvvisa in condizioni di aumentato tono adrenergico (attività fisica o stress emotivo acuto).  Nel 1995 Leenhardt et al descrissero, in un gruppo di pazienti,  un pattern elettrocardiografico piuttosto uniforme di TV  bidirezionale polimorfa in cuore strutturalmente sa no. In un terzo dei casi vi era storia familiare di morte improvvisa o  di sincope stress-correlata. La presen za di TV bidirezionale  e la riproducibilità del pattern di attività ectopica  ventricolare indotta dalla stimolazione adrenergica, sono elementi caratterizzanti di questa patologia e della sua  patogenesi. A differenza di pazienti con Sindrome del QT L ungo e Sindrome di Brugada, i pazienti affetti da CPVT  presentano in condizioni basali un ECG normale: talvolta si  evidenzia extrasistolia ventri colare isolata soprattutto  durante condizioni di stress (monitoraggio durante prelievo ematico): già la presenza di coppie e triplette con aspetto  bidirezionale, anche in una sola derivazione, deve far so spettare la presenza di CPVT e portare ad ulteriori  accertamenti: da qui l’importanza di effettuare un ECG a dodici  derivazioni. Il test da sforzo resta comunque l’esame fondamentale per la diagnosi di CPVT: l’efficacia diagnostica del test di Master, nel corso del quale non vi è un  monitoraggio continuo dell’ECG è dubbia.  Sulla base del pattern elettrocardiografico tipico e di considerazioni fisiopatologiche sulle caratteristiche delle aritmie in  questi pazienti, è stato ipotizzato, e dimostrato che il gene codificante per il  recettore della raionidina cardiaca ( hRyR2 , che mappa a livello del crs 1q42-q43) è il gene implicato nelle CPVT. Mutazioni del gene  hRyR2  sono presenti in circa  la metà dei soggetti affetti, testimoniando l’eterogeneità genetica di questa malattia.  Ad oggi sono disponibili informazioni limitate sul rischio di ev enti cardiaci e sulla risposta alla terapia nella CPVT. In  un nostro del 2002 abbiamo analizzato i rapporti genotipo feno tipo nella più ampia popolazione disponibile di pazienti  affetti da tale patologia. Tutti i pazienti risultati geneticamente affetti non presentavano anomalie strutturali a livello  cardiaco ed un ECG basale normale. Inoltre, tra i portatori di mutazioni di  hRyR2 , i soggetti di sesso maschile  presentavano una maggiore incidenza di eventi cardiaci. I dati di questo studio hanno inoltre evidenziato come la  terapia beta bloccante (la cui efficacia, data la riproducibilità  delle aritmie può essere valutata mediante test da sforzo),  è efficace nel 54% dei pazienti. Nei rimanenti si rende necessario affiancare a tale presidio l’impianto di ICD, non  essendo stata fino ad ora provata l’efficacia di altri presidi terapeutici. In questi pazienti, l’analisi degli eventi cardiaci al follow-up ha evidenziato interventi appropriati del dispositivo nel 50% dei casi, evidenziando così la gravità di tale  patologia.  


CONCLUSIONI

Negli ultimi quattordici anni le conoscenze di biologia molecolare hanno modificato in modo importante l’approccio  alle patologie dei canali ionici cardiaci. Lo stimolo per la ri cerca e lo sviluppo di parametri di stratificazione del rischio, nonché di terapie individualizzate per i diversi difetti genetici, ha portato ad alcuni importanti risultati, ma questo  percorso innovativo è solo agli inizi e molto lavoro sarà richiesto per giungere all’ottimizzazione della gestione del  paziente con malattie aritmogene su base genetica. Una particolare attenzione  andrà rivolta nell’individuazione dei  pazienti a maggiore rischio aritmico che necessitano, pertanto, di impianto di ICD.

Elemento fondamentale da tenere in  considerazione in questa popolazione è la giovane età della maggior parte dei soggetti: questo elemento modifica le  implicazione correlate all’impianto per quanto riguarda sia le complicanze che la qualità di vita

 

 

 

Pubblicato da: Dr. Mauro Di Marino

 


 

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